STOFFWECHSEL
Verbesserung der durch Fettleibigkeit verursachten Insulinsensitivität

In den letzten Jahren hat eine wachsende Zahl von Hinweisen Entzündungen mit der Entwicklung von Insulinresistenzen in Verbindung gebracht. Bei der Insulinresistenz ist das Hormon Insulin weniger wirksam bei der Förderung der Glukoseaufnahme aus dem Blutkreislauf in andere Gewebe. Fettleibigkeit ist ein Hauptfaktor, der zur Insulinresistenz beiträgt, die schließlich zu Typ-2-Diabetes führen kann. Frühere Studien haben gezeigt, dass entzündungsfördernde Moleküle im Fettgewebe die Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber Insulin verringern.

Um Wirkstofftargets zu identifizieren, die die Insulinsensitivität verbessern, untersuchten Dr. Olivia Osborn und ihre Kollegen von der Universität von Kalifornien in San Diego die Rolle des G-Protein-gekoppelten Rezeptors 21 (GPR21) bei Insulinresistenz und Energiehomöostase. Die Gruppe verglich Mäuse ohne das für GPR21 kodierende Gen mit gesunden Kontrollmäusen unter normalen und fettreichen Ernährungsbedingungen. Sie entdeckten, dass Mäuse, denen GPR21 fehlt, unabhängig von der Ernährung eine erhöhte Insulinsensitivität und einen erhöhten Energieaufwand aufwiesen. Dieses Ergebnis wurde auf die verringerte Migration von Entzündungszellen in die Leber und das Fettgewebe in Abwesenheit von GPR21 zurückgeführt. Unter normaler Ernährung verursachte das Fehlen von GPR21 im Hypothalamus eine leichte Abnahme des Körpergewichts. Dies ist die erste Studie, die den negativen Einfluss von GPR21 auf Entzündung und Insulinsensitivität nachweist. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass die GPR21-Hemmung die Insulinresistenz verbessern und den Energieverbrauch steigern kann, sodass GPR21-Hemmer vielversprechende Therapien für Diabetes darstellen.

TITEL:

Die Deletion des G-Protein-gekoppelten Rezeptors 21 verbessert die Insulinsensitivität bei diätbedingten adipösen Mäusen

AUTOR KONTAKT:

Jerrold Olefsky

Abteilung für Medizin, La Jolla, CA, USA

Telefon: (858) 534-6651; Fax: (858) 534-6653; E-Mail: [email protected]

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STOFFWECHSEL

Den Stoffwechsel im Auge behalten

Die metabolische Regulation erfordert Aktivität im Gehirn, die den Glukosehaushalt und die Nahrungsaufnahme steuert. Die Hormone Insulin, die die Glukoseaufnahme steuern, und Leptin, das die Energieaufnahme und den Energieverbrauch reguliert, sind entscheidend für die Vermittlung des Energiehaushalts und beeinflussen eine Reihe von Aktivitäten im Gehirn. Dr. Joel Elmquist und Kollegen von der University of Texas in Houston wollten gezielt herausfinden, welche Neuronen im Gehirn für die Regulierung des Energiehaushalts benötigt werden. Das Forscherteam wusste, dass ein Transkriptionsfaktor namens FOXO1 die Expression vieler Gene als Reaktion auf Insulin- und Leptinsignale kontrollierte. An genetisch veränderten Mäusen, denen FOXO1 in einem bestimmten Bereich des Gehirns, dem ventralen medialen Kern des Hypothalamus, fehlt, wurde gezeigt, dass diese Mäuse aufgrund des erhöhten Energieaufwandes mager sind. Ferner hatten diese Mäuse eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Insulin im Muskel und waren nicht in der Lage, den Energieverbrauch als Reaktion auf das Fasten zu senken. Ihre Daten zeigen, dass die Wirkung von FOXO1 im ventralen medialen Kern des Hypothalamus für eine angemessene Regulierung des Energieverbrauchs und des normalen Glukosehaushalts entscheidend ist.

TITEL:

FOXO1 im ventromedialen Hypothalamus reguliert den Energiehaushalt

AUTOR KONTAKT:

Joel K. Elmquist

UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA

Telefon: 214 648 2911; Fax: 214 648 5612; E-Mail: [email protected]

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ONKOLOGIE

Die richtige Kombination: Überwindung der Arzneimittelresistenz bei Krebs

Die Signalübertragung des überaktiven epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) wurde mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht. Es wurden mehrere medikamentöse Therapien entwickelt, um diese EGFR-assoziierten Krebsarten zu behandeln. Viele Patienten haben jedoch eine Resistenz gegen diese Medikamente entwickelt und sprechen daher nicht mehr auf eine medikamentöse Behandlung an. In einem kürzlich im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Forschungsartikel versuchten Goutham Narla und Kollegen von der Case Western Reserve University, die molekularen Akteure im EGFR-Signalweg besser zu verstehen, in der Hoffnung, neue Wirkstofftargets für EGFR-assoziierte Krebsarten zu finden. Das Narla-Team verwendete krebsartiges menschliches Lungengewebe und ein Mausmodell für EGFR-assoziierten Lungenkrebs und entdeckte, dass zwei Tumorsuppressorgene, KLF6 und FOXO1, überaktive EGFR-Signale stören. Nach der Behandlung des krebskranken Lungengewebes und krebsanfälliger Mäuse mit einem von der FDA zugelassenen Medikament namens Trifluoperazinhydrochlorid (TFP), das die Aktivität von FOXO1 erhöht, stellten sie die Wirksamkeit des Anti-EGFR-Medikaments Erlotinib wieder her und reduzierten das Tumorwachstum. Ihre Arbeit identifizierte neue Medikamentenziele für EGFR-assoziierte Krebsarten und legt nahe, dass kombinatorische medikamentöse Therapien das Behandlungsergebnis verbessern können.

TITEL:

Die Ausrichtung auf die FOXO1 / KLF6-Achse reguliert die EGFR-Signalisierung und die Behandlungsreaktion

AUTOR KONTAKT:

Goutham Narla

Case Western Reserve University und Universitätskliniken, Cleveland, OH, USA

Telefon: 3472550885; E-Mail: [email protected]

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NEUROLOGISCHE KRANKHEIT

Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen des Gehirns

Ein Wissenschaftlerteam unter der Leitung von Dr. Azeb Tadesse Argaw vom Corinne Goldsmith Dickinson Center für Multiple Sklerose hat einen vielversprechenden Weg zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Gehirns wie Multiple Sklerose gefunden. Wenn die Barriere, die das Gehirn schützt, die als Blut-Hirn-Schranke (BHS) bekannt ist, schwach und durchlässig wird, kann dies zu Entzündungen, Ödemen und Neurotoxizität des Gehirns führen. In einer früheren Studie entdeckte die Gruppe, dass Entzündungsmediatoren, die an der Entwicklung von Hirnläsionen beteiligt sind, angiogene Proteine ​​in den Astrozyten induzierten. Dieser Befund veranlasste sie, den Einfluss eines Proteins, das die Angiogenese, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A), stimuliert, auf die Durchlässigkeit und Entzündung des Gehirns zu untersuchen. In dieser Studie generierte das Team Mäuse, die VEGF-A-Proteine ​​in den Astrozyten inaktiviert haben. Dieses Mausmodell zeigte einen verringerten Abbau der BHS, eine verringerte Infiltration entzündlicher Zellen und eine erhöhte Mobilität nach Verabreichung eines paralytischen Mittels. Als nächstes bewertete die Gruppe die Wirksamkeit einiger Wirkstoffe bei der Verringerung der negativen Auswirkungen von VEGF-A auf die BHS. Sie entdeckten, dass die systemische Hemmung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) die Auswirkungen von VEGF-A auf den BBB-Abbau beseitigt. Außerdem stellten sie fest, dass die Behandlung mit einem selektiven eNOS-Inhibitor die medikamenteninduzierte Lähmung bei Mäusen verringerte. Diese aufregenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung von VEGF-A eine wirksame Strategie zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Gehirns darstellt. Wichtig ist, dass eNOS-Inhibitoren peripher verabreicht werden können, um die schädlichen Auswirkungen von VEGF-A auf das Gehirn zu verringern.

TITEL:

Von Astrozyten stammendes VEGF-A führt zu Störungen der Blut-Hirn-Schranke bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS

AUTOR KONTAKT:

Gareth John

Berg-Sinai-Schule von Medizin, New York, NY, USA

Telefon: 212 241 8142; Fax:; E-Mail: [email protected]

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ONKOLOGIE

Tumorwachstum und Chemoresistenz werden durch ribosomales assoziiertes Protein RACK gefördert

In Zellen sind Ribosomen dafür verantwortlich, genetische Informationen in Form von Boten-RNA in Proteine ​​umzuwandeln. Die koordinierte Translationsinitiation ist mit dem Fortschreiten des Zellzyklus und dem Zellwachstum verbunden, aber eine übermäßige Ribosomensynthese und Translationsinitiation können Krebs fördern. Das hepatozelluläre Karzinom gehört weltweit zu den häufigsten und aggressivsten Krebsarten und weist im Allgemeinen eine von Natur aus hohe Resistenz gegen Chemotherapeutika auf. Dr. Jianxin Gu und Kollegen von der Fudan-Universität in Shanghai, China, stellten fest, dass RACK1, der Rezeptor für aktivierte C-Kinase 1, in der normalen Leber stark exprimiert und beim hepatozellulären Karzinom häufig hochreguliert war. Aberrante Expression von RACK1 trug zur Chemoresistenz sowie zum Tumorwachstum von hepatozellulärem Karzinom bei, was von der Ribosomenlokalisierung von RACK1 abhing. Die Gruppe fuhr fort, zu zeigen, dass ribosomales RACK1 die bevorzugte Translation der potenten Faktoren fördert, die an Wachstum und Überleben beteiligt sind. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass RACK1 möglicherweise als interner Faktor für das Wachstum und das Überleben von Hepatozellulärem Karzinom fungiert, und legen nahe, dass die gezielte Behandlung von RACK1 eine wirksame Strategie für die Behandlung von Hepatozellulärem Karzinom darstellt.

TITEL:

Ribosomal RACK1 fördert die Chemoresistenz und das Wachstum von humanem Hepatozellulärem Karzinom

AUTOR KONTAKT:

Jianxin Gu

Genforschungszentrum, Shanghai Medical College, Fudan Universität, Shanghai,, CHN

Telefon: 8621-54237704; E-Mail: [email protected]

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IMMUNOLOGIE

Glukokortikoide regulieren die immunologische Fitness

Glukokortikoide (GCs) werden häufig zur Behandlung von Autoimmunität eingesetzt, ihre normale Rolle im Immunsystem ist jedoch nicht bekannt. Dr. Jonathan Ashwell und seine Gruppe am National Cancer Institute stellten fest, dass GCs auf natürliche Weise im Thymus hergestellt werden, dem Ort, an dem Immunzellen, sogenannte T-Zellen, entstehen. Sie untersuchten die Rolle von GCs bei der Entwicklung und Aktivierung von T-Zellen. Sie entwarfen eine Mauslinie, in der das für den GC-Rezeptor (GR) kodierende Gen in unreifen T-Zellen deletiert ist. Sie fanden heraus, dass die GR-defizienten T-Zellen nicht angemessen auf Antigen-induzierte Signale reagieren konnten. T-Zellen erzeugen ein vielfältiges Repertoire an TCR, um auf fremde Antigene im Körper zu reagieren. Die Mittelstädter Gruppe kam zu dem Schluss, dass die Defekte auf eine Verschiebung im TCR-Repertoire zurückzuführen waren, da sie feststellten, dass GR-defiziente T-Zellen normal reagierten, wenn sie gezwungen waren, einen TCR mit einer festen Spezifität zu exprimieren. Sie zeigten genetische Veränderungen im TCR-Repertoire und berichteten über einen Unterschied in der Verwendung bestimmter TCR-kodierender Gensegmente zwischen GR-defizienten und Wildtyp-Zellen. Das TCR-Repertoire wird in der Thymusdrüse ausgewählt, wo unreife T-Zellen, die die körpereigenen Proteine ​​erkennen, gegen selektiert und getötet werden. Im Thymus mit GR-Mangel war die Anzahl der T-Zellen zu einem späten Zeitpunkt des Reifungsprozesses verringert, was darauf hindeutet, dass zuvor ungewöhnlich viele T-Zellen eliminiert worden waren. Die Gruppe gelangte zu dem Schluss, dass die GCs in der Thymusdrüse ein ungeeignetes Abtöten von T-Zellen während der Entwicklung verhindern und somit ein ausreichendes und vielfältiges TCR-Repertoire bereitstellen.

TITEL:

Die Reaktion von Thymozyten auf endogene Glukokortikoide ist für die immunologische Fitness erforderlich

AUTOR KONTAKT:

Jonathan David Ashwell

Nationale Gesundheitsinstitute, Bethesda, MD, USA

Telefon: 301-496-4931; Fax: 301-402-4844; E-Mail: [email protected]

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NEUROLOGISCHE KRANKHEIT

Im Mausmodell des Leigh-Syndroms aufgedeckte Atemstörungen

Das Leigh-Syndrom ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die 1 von 40.000 Lebendgeborenen betrifft. In bis zu 75% der Fälle wird der Tod des Patienten durch Atemstillstand verursacht, aber die molekularen Mechanismen hinter Atemstörungen sind unklar.

Es wurde berichtet, dass Mutationen bei Patienten mit Leigh-Syndrom in Komponenten des Mitochondrienkomplexes I auftreten, der eine wichtige Rolle bei der Energieerzeugung der Zellen spielt, wobei nicht bekannt ist, wie diese Mutationen zur Entstehung von Krankheiten beitragen. Forscher des Howard Hughes Medical Institute der University of Washington unter der Leitung von Dr. Richard Palmiter haben ein Mausmodell entwickelt, das die Merkmale des Leigh-Syndroms wie fortschreitende Neurodegeneration, Verhaltensänderungen und Atemapnoe aufweist. Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust von murinem Ndufs4, das für das Eisen-Schwefel-Protein 4 der NADH-Dehydrogenase (Ubichinon) kodiert, zu einer Beeinträchtigung der Aktivität des Mitochondrienkomplexes 1 führt und eine tödliche fortschreitende Enzephalopathie verursacht. Mithilfe der Magnetresonanztomographie und der Immunhistochemie lokalisierten die Forscher Anzeichen einer Neuroinflammation in einer speziellen Region des Gehirns, die als dorsaler vestibulärer Hirnstammkern (Dorsal Brainstem Vestibular Nucleus, VN) bekannt ist. Die selektive Inaktivierung von Ndufs4 in der VN führte bei Mäusen zu Atemstörungen und zum vorzeitigen Tod. Die Wiederherstellung von Ndufs4 mittels Gentherapie in der VN korrigierte Atmungsdefizite und verlängerte die Lebensdauer von Knockout-Mäusen. Dieses genetische Mausmodell des Leigh-Syndroms bietet neue Einblicke in die Krankheit, was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion innerhalb der VN des Gehirns zu Atmungsstörungen beiträgt.

TITEL:

Tödliche Atemstörung bei einem Mausmodell des Leigh-Syndroms

AUTOR KONTAKT:

Richard D. Palmiter

Universität von Washington, Seattle, WA, USA

Telefon: 206.543.6064; Fax: 206-543-0858; E-Mail: [email protected]

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